类风湿病概论

    类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。

类风湿病流行病学

    类风湿（RA）在世界各地均有发病，但各个国家和地区患病率不同，全世界患病率平均1%左右（0.3%~2.1%）。发病率随年龄增长而增高，常在40~50多岁发病。我国以东北、华北地区为多。在发病特点，临床表现以及病变程度上，各地区，各民族间也存在差异。非洲撒哈拉边缘地区的RA发病率及严重程度较低。我国RA患者在病情进展和病变程度上均较西方国家为轻。

类风湿病因

    尚未完全明确。类风湿性关节炎是一个与环境、细菌、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。
    1．细菌因素　实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚精（peptidoglycan）可能为RA发病的一个持续的刺激原，A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似，但不产生人的RA所特有的类风湿因子（RF）。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质，提示细菌可能与RA的起病有关，但缺乏直接证据。
    2．病毒因素　RA与病毒，特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一。研究表明，EB病毒感染所致的关节炎与RA不同，RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高滴度的抗EB病毒--胞膜抗原抗体，但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。
    3．遗传因素　本病在某些家族中发病率较高，在人群调查中，发现人类白细胞抗原（HLA）-DR4与RF阳性患者有关。HLA研究发现DW4与RA的发病有关，患者中70％HLA-DW4阳性，患者具有该位点的易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用.
    4．性激素　研究表明RA发病率男女之比为1：2～4，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少。动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在RA发病中起一定作用。
　　 寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者病前常无明显诱因可查。

发病机理

    尚未完全明确，认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性，当侵袭机体时，改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产主可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。
　　 细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF）的结果。导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B4，能刺激多形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的浆细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在，仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症。
    RA滑膜的特征是存在若干由活性淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞所分泌的产物，这些细胞活性物质包括多种因子：T淋巴细胞分泌出如白介素Ⅱ（IL-2）、IL-6、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子a、变异生长因子β：来源于激活巨噬细胞的因子包括IL-1、肿瘤坏死因子a、IL-6、GM-CSF、巨噬细胞CSF，血小板衍生的生长因子：由滑膜中其它细胞（成纤维细胞和内长细胞）所分泌的活性物质包括IL-l、IL-6、GM-CSF和巨噬细胞CSF。这些细胞活性物质能说明类风湿性滑膜炎的许多特性，包括滑膜组织的炎症、滑膜的增生、软骨和骨的损害，以及RA的全身表现。细胞活性物质IL-1和肿瘤坏死因子，能激活原位软骨细胞，产生胶原醇和蛋白分解酶破坏局部软骨。
    RF包括IgG、IgA、IgM，在全身病变的发生上起重要作用，其中IgG-RF本身兼有抗原和抗体两种结合部位，可以自身形成双体或多体。含IgG的免疫复合物沉积于滑膜组织中，刺激滑膜产生IgM、IgA型RF。IgG-RF又可和含有lgG的免疫复合物结合，其激活补体能力较单纯合IgG的免疫复合物更大。

病理改变

    类风湿性关节炎病变的组织变化虽可因部位而略有变异，但基本变化相同。其特点有：①弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成。②血管炎，伴随内膜增生管腔狭小、阻塞，或管壁的纤维蛋白样坏死。③类风湿性肉芽肿形成。
    1．关节腔早期变化是滑膜炎，滑膜充血、水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润，有时有淋巴滤泡形成，常有小区浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂，并覆有纤维素样沉积物。后者由含有少量γ球蛋白的补体复合物组成，关节腔内有包含中性粒细胞的渗出物积聚。滑膜炎的进一步变化是血管翳形成，其中除增生的纤维母细胞和毛细血管使滑膜绒毛变粗大外，并有淋巴滤泡形成，浆细胞和粒细胞浸润及不同程度的血管炎，滑膜细胞也随之增生。在这种增生滑膜细胞，或淋巴、浆细胞中含有可用荧光亲结合的抗原来检测出类风湿因子、γ球蛋白或抗原抗体复合物。
　　 血管翳可以自关节软骨边线处的滑膜逐渐向软骨面伸延，被覆于关节软骨面上，一方面阻断软骨和滑液的接触，影响其营养。另外也由于血管翳中释放某些水解酸对关节软骨，软骨下骨，韧带和肌腱中的胶原基质的侵蚀作用，使关节腔破坏，上下面融合，发生纤维化性强硬、错位，甚至骨化，功能完全丧失，相近的骨组织也产生废用性的稀疏。
     2．关节外病变有类风湿性皮下小结，见于约10％～20％病例。在受压或摩擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿性肉穿肿结节，中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质，边缘为栅状排列的成纤维细胞。再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数病员肉芽肿结节可出现在内脏器官中。
    3．类风湿性关节炎时脉管亦常受侵犯，动脉各层有较广泛炎住细胞浸润。急性期用免疫荧光法可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。其表现形式有三种：①严重而广泛的大血管坏死性动脉炎，类似于结节性多动脉炎。②亚急性小动脉炎，常见于心肌、骨路肌和神经鞘内小动脉，并引起相应症状。③末端动脉内膜增生和纤维化，常引起指（趾）动脉充盈不足，可致缺血性和血栓性病变；前者表现为雷诺氏现象、肺动脉高压和内脏缺血，后者可致指（趾）坏疽，如发生于内脏器官则可致死。
    4．肺部损害可以有：①慢性胸膜渗出，胸水中所见"RA"细胞是含有IgG和IgM免疫复合物的上皮细胞。②Caplan综合征是一种肺尘病，与类风湿性关节炎肺内肉芽肿相互共存的疾病，已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积，并在其邻近的浆细胞中查获RF。③间质性肺纤维化，其病变周围可见淋巴样细胞的集聚，个别有抗体的形成。
　　 淋巴结肿大见于30％的病例，有淋巴滤泡增生，脾大尤其是在Felty综合征。

临床表现

    类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。
　　 约80%患者的发病年龄在20～45岁，以青壮年为多，男女之比为1∶2～4。初发时起的缓慢，患者先有几周到几个月的疲倦乏力、体重减轻、胃纳不佳、低热和手足麻木刺痛等前驱症状。随后发生某一关节疼痛、僵硬，以后关节肿大日渐疼痛。开始时可能一、二个关节受累，往往是游走性。以后发展为对称性多关节炎，关节的受累常从四肢远端的小关节开始，以后再累及其它关节。近侧的指间关节最常发病，呈梭状肿大；其次为掌指、趾、腕、膝、肘、踝、肩和髋关节等。晨间的关节僵硬，肌肉酸痛，适度活动后僵硬现象可减轻。僵硬程度和持续时间，常和疾病的活动程度一致，可作为对病变活动性的估价。由于关节的肿痛和运动的限制，关节附近肌肉的僵硬和萎缩也日益显著。以后即使急性炎变消散，由于关节内已有纤维组织增生，关节周围组织也变得僵硬。随着病变发展，患者有不规则发热，脉搏加快，显著贫血。病变关节最后变成僵硬而畸形，膝、肘、手指、腕部都固定在屈位。手指常在掌指关节处向外侧成半脱位，形成特征性的尺侧偏向畸形，此时患者的日常生活都需人协助。关节受累较多的患者更是终日不离床褥，不能动弹而极度痛苦。
　　 约10%～30%患者在关节的隆突部位，如上肢的鹰嘴突、腕部及下肢的踝部等出现皮下小结，坚硬如橡皮。皮下小结不易被吸收，皮下小结的出现常提示疾病处于严重活动阶段。
　　 此外少数患者（约10%）在疾病活动期有淋巴结及脾肿大。眼部可有巩膜炎、角膜结膜炎。心脏受累有临床表现者较少，据尸检发现约35%，主要影响二尖瓣，引起瓣膜病变。肺疾患者的表现形式有多种，胸膜炎，弥漫性肺间质纤维化、类风湿尘肺病。周围神经病变和慢性小腿溃疡，淀粉样变等也偶可发现。
　　 对类风湿关节炎病人功能状态的评定，无统一标准，但下述分类，易被接受。
    Ⅰ级：病人完成正常活动的能力无任何限制。
    Ⅱ级：虽有中度限制，但仍能适应。
     Ⅲ级：重度限制，不能完成大部份的日常工作或活动。
    Ⅳ级：失去活动能力卧床，或仅能应用轮椅活动。

相关实验室检查

    1．一般都有轻度至中度贫血，为正细胞正色素性贫血，如伴有缺铁，则可为低色素性小细胞性贫血。白细胞数大多正常，在活动期可略有增高，偶见嗜酸性粒细胞和血小板增多。贫血和血小板增多症与疾病的活动相关。多数病例的红细胞沉降率在活动性病变中常增高，可为疾病活动的指标。血清铁、铁结合蛋白的水平常减低。
    2．血清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫蛋白电泳显示IgG、IgA及IgM增多。C反应蛋白活动期可升高。
    3．类风湿因子及其它血清学检查：类风湿因子包括IgG型RF、IgM型RF、IgA型RF，和IgE型RF等类型。目前临床多限于检测lgM-RF，目前国内应用比较广泛的是聚苯乙烯微粒乳胶凝集试验（LAT）和羊红细胞凝集试验（SCAT），这两种方法对IgM-RF特异性较大，敏感性较高，重复性好，检测IgM-RF在成年RA患者中3/4阳性。IgM-RF高滴度阳性病人，病变活动重，病情进展快，不易缓解，预后较差，且有比较严重的关节外表现。类风湿因子阴性不能排除本病的可能，须结合临床。此外RF为自身抗体，也可见于多种自身免疫性疾病及一些与免疫有关的慢性感染如系统性红斑狼疮，Sj?gren氏综合症、慢性肝炎、结节病，传染性单核细胞增多症、麻风、结核病、血吸虫病等。此外正常人接种或输血后亦可出现暂时性FR（十）。RA患者的亲属亦可发现RF阳性。正常人尤其是高龄者可有5%呈阳性，故RF阳性，不一定就是类风湿性关节炎，但结合临床仍为诊断RA的重要辅助方法。
　　 近来发现类风湿性关节炎患者血清中抗类风湿性关节炎协同核抗原抗体（抗RANA抗体）的阳性率（93％～95％），明显高于其他各种类型关节炎的患者（约19％）及健康人（约16％），可作为诊断类风湿性关节炎的一项有力证据。
　　 抗核抗体在类风湿性关节炎的阳性率约10％～20％。血清补体水平多数正常或轻度升高，重症者及伴关节外病变者可下降。
    4．关节腔穿刺可得不透明草黄色渗出液，其中中性粒细胞可达1万～5万/mm3或更高，细菌培养阴性。疾病活动期可见白细胞胞浆中含有类风湿因子和IgG补体复合物形成包涵体吞噬细胞，称类风湿细胞（regocyte）。渗出液中补体的相对浓度（与蛋白质含量相比较）降低，RF阳性。
X线检查：早期患者的关节X线检查除软组织肿胀和关节腔渗液外一般都是阴性。关节部位骨质疏松可以在起病几周内即很明显。关节间隙减小和骨质的侵蚀，提示关节软骨的消失，只出现在病程持续数月以上者。半脱位，脱位和骨性强直是更后期的现象。当软骨已损毁，可见两骨间的关节面融合，丧失原来关节的迹象。弥漫性骨质疏松在慢性病变中常见，并因激素治疗而加重。无菌性坏死的发生率特别在股骨头，亦可因用皮质类固醇治疗而增多。

诊断标准

    国际上沿用美国风湿病学学会1985年诊断标准，该标准于1987年进行了修订，删除了损伤性检查和特异性较差的关节疼痛和压痛，对晨僵和关节肿胀的要求更加严格。但我国类风湿性关节炎较西方国家为轻，标准第一条及第二条我国患者不尽都能符合，可以灵活掌握。现介绍如下：
1.晨僵至少1小时（≥6周）。
2.3个或3个以上关节肿（≥6周）。
3.腕、掌指关节或近端指间关节肿（≥6周）。
4.对称性关节肿（≥6周）。
5.皮下结节。
6.手X光片改变。
7.类风湿因子阳性（滴度＞1∶32）。
　　 确诊为类风湿性关节炎需具备4条或4条以上标准。其敏感性为93%，特异性为90%，均优于1958年标准（敏感性92%，特异性85%）。

类风湿性关节炎需与以下疾病相鉴别

    １、风湿性关节炎：本病多见于青少年，无明显性别差异，起病急。病变以侵犯大关节为主，有发热，关节红肿热痛显著，游走性也较显著。关节肿胀时间短，多在1-6周内自然消肿，无晨僵和肌萎缩，愈后不遗留关节畸形，X线检查无骨质改变。应用抗生素和抗风湿药治疗可获显效。                                                                               

    2、强直性脊柱炎：本病以周围关节受累为主时需与类风湿相鉴别。过去认为强直性脊柱炎为类风湿的一种变型，故称为中心型类风湿或类风湿性脊柱炎。现知强脊炎与类风湿是完全不同的两种疾病。其特点为：青少年男性多见，，发病年龄多在15-30岁，有一定的家族遗传倾向，HLA-B27抗体阳性，血清RF多阴性，主要侵犯骶髂关节和脊柱，易导致关节骨性僵直，如果四肢关节受累，多为非对称性。X线表现为脊柱、骶髂关节间隙模糊、消失、椎间盘纤维环及骨化呈竹节状。

    3、银屑病关节炎：本病与类风湿在临床上有许多共同点，如慢性起病，女性多发，对称性关节炎，受累关节出现畸形等，临床上对两者的区别有一定的困难。下述特点有助于银屑性关节炎的诊断：有银屑病的皮肤表现；不出现皮下类风湿结节；关节病变多发生在远端指关节和临近的指甲，并可出现腊肠样指；骶髂关节和脊柱也可受累；类风湿因子多阴性。

    4、痛风性关节炎：本病多发生于中年男性，常有家族史，关节炎的好发部位为第一趾关节，常急性起病，数小时内出现关节红、肿、热、痛，疼痛剧烈。少数可侵犯踝、膝、肘、腕及手指关节，本病即使不经治疗，急性痛风也可在数日或数周内自愈。但饮食失调、外伤、手术，尤其饮酒后常诱发或复发，慢性患者由于持续高尿酸血症，形成痛风石，致使局部畸形及骨质破坏，别嘌呤醇、秋水仙碱等治疗有明显效果。                                                

    5、骨性关节炎：为退行性关节炎，又称增生性或肥大性关节炎。多发于中年以后，患病率随年龄增长而增加,65岁以上几乎普遍存在，病变主要限于膝、髋、踝、脊柱等经常负重的大关节和手指末端指间关节。临床上以局部疼痛为主，很少有肿胀，不伴肌肉萎缩。其疼痛特点是活动后加重，休息后减轻，无明显晨僵，血沉大多正常，类风湿因子阴性。X线表现在还没有广泛的骨质疏松时，即有明显的骨质呈“唇”样或“刺”样增生，但无关节面破坏和僵直。         

    6、结核性关节炎：本病常侵犯单个关节，为非对称性。好发关节依此为脊柱、髋、膝、足及踝关节等，可伴有低热、盗汗、乏力、食欲减退等结核中毒症状。关节病变持续进展，不同于类风湿的缓解与恶化交替进行。持续性关节疼痛较类风湿轻，但夜间痛较重。结核菌素皮试呈强阳性，类风湿因子阴性。X线检查可见关节周围软组织肿胀，局部骨质疏松，关节间隙变窄，关节边缘骨侵蚀，软骨下骨质破坏。抗结核治疗有效。

    此外，系统性红斑狼疮、硬皮病等其他风湿类疾病，早期出现手部关节炎时，易与类风湿性关节炎相混淆，需注意鉴别。

类风湿关节炎发病类型

类风湿关节炎发病类型
一、隐袭发病型
    约占75%。首发症状常在关节，表现为关节晨僵、肿胀、疼痛，以近端指间关节尤其是中指指间关节最为多见，上肢比下肢常见，多呈对称性，持续数周，可有间歇性、游走性表现，阴雨天加重。常伴有低热、疲乏、无力、周身不适、食欲不振和体重下降等。持续数日或数月后渐出现多关节肿胀、疼痛、活动受限，呈对称性改变，伴晨僵，发展为典型类风湿性关节炎。
二、急性发作型
     约占8%-15%。起病较急，关节症状和全身症状均比较严重。可在短时间内出现明显的、对称性的多关节肿胀，疼痛剧烈，伴晨僵、肌痛、淋巴结肿大，患者常需卧床，不敢活动，持续1～2个月，一般不发热，或有低热，个别患者出现内脏受累，多需适当治疗方能缓解。
三、间歇发作型
    约占15％～20％。特点是少关节发病，每次1～3个关节肿胀、疼痛、活动受限，呈周期性，每次发作持续数日至数周，可自行消退，间歇数日、数周后又反复发作。任何关节均可被侵犯，但以指、趾、踝、膝关节多见，呈非对称性，个别呈游走性。以中老年多见，伴血沉快、类风湿因子阳性。预后良好，一般不引起关节破坏，不留后遗症。
四、成人Still病型
    约占3％～5％。此型国内比国外常见。临床表现为不明原因的突然高热，达39～40℃以上，可呈弛张热、间歇热、稽留热等热型，热程可持续数周或数月不等，伴有躯干、四肢出现直径2～5mm的淡红色斑丘疹，不痒不痛，随热退而消失。多数患者肝脾肿大，白细胞增高，有核左移现象。亦可呈类白血病反应，嗜酸性粒细胞增多，血沉增快，RF阴性。关节症状开始不突出，一般只有少数关节受累，多为膝、踝、腕等大关节，部分患者只有关节疼痛而无肿胀，可随热退而减轻。多数在发热数周、数月甚至数年之后出现典型RA症状。此型患者可出现周期性的发作与缓解交替进行。
五、非典型性发作型
    类风湿症状早期极不典型，往往先有长期低热，并有疲乏、易累、倦怠，无固定的关节、肢体酸痛等前驱症状，持续数月至数年之后，出现典型的ＲＡ症状。常以单关节开始发病，而以中指指间关节首发最为常见，其次也可以为掌指与指间关节、腕关节、跖趾关节或踝关节为首发关节。表现单个关节肿痛、活动受限、晨僵，常在６周以内出现第二个关节病变，后逐渐发展成典型RA表现。
六、幼年RA（幼年Still病型）。